ORDINA BLOGS

QbD A REVOLUTION HERE TO STAY!

Quality by Design is niet langer een buzz woord in farmaceutische ontwikkeling.

  • Pieter Delbeke
  • May 9, 2014

De huidige ICH-richtlijnen Q8 (farmaceutische ontwikkeling), Q9 (Kwaliteitsrisico beheersing), Q10 (farmaceutische kwaliteitssystemen) en Q11 (ontwikkeling en productie van medicijnen) zijn doordrongen van haar basisbegrippen “wetenschappelijk degelijk onderbouwde beslissingen” en “risico beheersing”. Men is niet verplicht deze validatieprocedure te gebruiken, doch heeft ze enkele echte voordelen wanneer men deze vergelijkt met de historisch meest gebruikte (minimale) lineaire ontwikkeling. 

Wat is Quality by design?
Wat zijn de voordelen ervan en waar bevinden zich de uitdagingen? QbD is een systematische ontwikkelingsbenadering die start met het opstellen van vooraf opgestelde doelstellingen. Het legt de nadruk op product- en proceskennis en procescontrole gebruik makende van wetenschappelijk degelijk onderbouwde beslissingen en risico beheersing. Deze procedure bestaat uit 6 essentiële stappen: 
1. Opstellen van “Quality Target Product Profiles” 
Een “Quality Target Product Profiles” is een vooraf opgestelde samenvatting van de kwaliteitseigenschappen van een medicijn aan welke men moet voldoen om de gewenste kwaliteit van het eindproduct te verzekeren, rekening houdend met zijn veiligheid (safety) en kracht (efficacy). 
2. Bepalen van de “Critical Quality Attributes (CQA)” 
Een CQA is een fysische, chemische, biologische of microbiologische eigenschap of karakteristiek met een gepaste limiet of distributiegebied met als doel het verzekeren van de gewenste productkwaliteit en worden in het algemeen gekoppeld aan actieve agentia, excipiënten, intermediairen (in-proces materialen) en afgewerkte producten. 
3. Risk assessment (koppelen van materiaalattributen en procesparameters aan CQA’s) 
“Quality Risk Management” is een systematisch proces voor het uitvoeren van een evaluatie, het onder controle houden, het communiceren en het reviewen van de risico’s die gekoppeld zijn aan de kwaliteit van het medicijn over zijn gehele levenscyclus. 
4. Ontwerpen van een “Design Space” (optioneel, maar erg aanbevolen) 
Een “Design Space” is een multidimensionale weergave van combinaties en interacties van input variabelen (materiaalattributen) en procesparameters waarvan aangetoond werd dat ze een impact hebben op het verzekeren van de kwaliteit. 
5. Ontwikkelen en implementeren van een controle strategie 
De controle strategie is een afgeleide van het risico management en moet leiden naar het verzekeren van een consistente kwaliteit van het product in overeenstemming met het Quality Target Product Profile. Waar een Design Space optioneel is, is het een verplichting om een controle strategie te ontwikkelen. 
6. Manage de levenscyclus van het product met inbegrip van continue verbetering 
Het gebruik maken door een bedrijf van het risico management van kwaliteitsbeheersing kan wetgevende lichamen een groter vertrouwen geven dat dit bedrijf beschikt over voldoende product- en proceskennis en zo in voldoende mate de kwaliteit van haar afgewerkte producten kan verzekeren.

Waarom Quality by Design gebruiken?

U krijgt een hogere mate van zekerheid van kwaliteit van het product voor de patiënt door: 
• verbeterde product- en proceskennis en daardoor betere product- en procesontwerp aangezien men zich enkel dient te concentreren op de essentiële parameters van uw product en proces met behulp van het risico gebaseerde aanpak en met behulp van PAT technologieën voor beheersing van uw processen 
• continue monitoring, tracking en trending van product en proces 
• continue verbetering die gemakkelijk kan worden uitgevoerd en gemotiveerd door de gegevens die zijn verzameld door het voortdurende toezicht op, bijhouden en trenden van product en proces.

QbD implementeren levert kostenbesparing op en verhoogt efficiëntie in ontwikkeling en productie: 
• verhoging van de efficiëntie van productieproces (het doel is 6 σ). Processen worden robuuster en als gevolg daarvan worden verliezen, veroorzaakt door reworks, kleiner. 
• minimaliseren / elimineren van mogelijke compliance acties mede door het gebruik van Design Spaces 
• biedt mogelijkheden voor continue verbetering 
• Het vervroegen van de proces ontwikkelingsactiviteiten zal innovatie bevorderen. 
• Teams worden multidisciplinair (ontwerp van synthese, procesontwikkeling, statistische analyse en regelgevende analyse) wat resulteert in een bredere visie 
• Efficiënter regelgevend toezicht door middel van het stroomlijnen van productie wijzigingen na goedkeuring en regelgevende processen.

Afhankelijk van het niveau van ontwikkeling (wetenschappelijk inzicht) dat is bereikt ontstaan meer kansen voor de ontwikkeling van meer flexibele regelgevingsaanpak: 
• risico gebaseerd reguleringsbesluiten (beoordelingen en inspecties) zijn minder duur 
• Productie procesverbeteringen binnen de goedgekeurde Design Space kunnen doorgevoerd worden zonder verdere regelgevende goedkeuring 
• vermindering van het aantal aanvragen tot herziening na goedkeuring 
• Invoeren van Real Time Release testen, wat leidt tot een vermindering van eindproduct release testen.

 
Wat zijn de belemmeringen voor het implementeren van Quality by Design? 

De belangrijkste business uitdaging is een gevecht voor financiële rechtvaardiging: de implementatie van QbD is niet kosteloos en vergt een aanzienlijke investering in de opstart fase. De return on investment ontstaat aan het einde van de levenscyclus van de ontwikkeling (design spaces, betere documentatie voor rechtvaardiging van veranderingen). 
De combinatie van gebrek aan steun vanuit het management en het niet kunnen omgaan met budgettering over verschillende bedrijfsonderdelen is de meest uitdagende hindernis voor de invoering van QbD. 
Implementatie uitdagingen zoals de totstandbrenging van samenwerking tussen functies, het gebrek aan ervaring met de nieuwe concepten en werklast en resource beperkingen zullen zeer moeilijk te overwinnen als de uitdagingen hierboven beschreven niet grondig aangepakt worden behandeld.

Conclusie

Invoering de quality by design benadering voor de ontwikkeling en de validering van de productie processen van geneesmiddelen kan zeer winstgevend zijn. Het rendement op uw investeringen is zeer hoog, in het bijzonder wanneer een programma zich in de latere stadia van ontwikkeling bevindt. Wanneer door het aantonen aan de regelgevende instanties dat er een diepgaand inzicht in uw proces is ontwikkeld, kan dit resulteren in een significante vermindering van de tijd nodig voor uw definitieve goedkeuring. In vroegere ontwikkelingsstadia helpt het bedrijven focus te houden op de belangrijkste parameter in de farmaceutische wetenschappen: veiligheid van de patiënt. Bovendien, zal QbD de kennis cycli versnellen en de efficiëntie van het onderzoek verhogen. Dit laatste aspect van QbD maakt het interessant zelfs voor de kleinere farmaceutische bedrijven om QbD in te voeren bij de uitoefening van hun activiteiten.


 QbD CircleQbD Flow

About this author:

Pieter Delbeke

Pieter has an extensive knowledge of pharmaceutical regulations and their application after 15 years in the pharmaceutical industry and 3 years in the chemical industry in R&D and QA/QC-environments